12 月 14 日消息，加州大學(xué)圣迭戈分校（UC San Diego）的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種關(guān)鍵酶，首次揭示了癌癥中“染色體碎裂”這一極端基因重排現(xiàn)象的直接分子起因。
(資料圖)
該發(fā)現(xiàn)為應(yīng)對最具侵襲性、最難治療的癌癥提供了全新的干預(yù)思路。相關(guān)研究成果已于 12 月 11 日發(fā)表在《科學(xué)》上。
“染色體碎裂”：癌癥快速進(jìn)化的核心機(jī)制之一
染色體碎裂是一種極端的基因組突變形式，其特點(diǎn)是單條染色體在一次事件中被打碎成大量片段，并以混亂順序重新拼接。這種過程可在極短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生數(shù)十至數(shù)百處基因改變，使癌細(xì)胞迅速進(jìn)化并獲得耐藥性。
研究人員指出，大約四分之一的人類癌癥可檢測到染色體碎裂的痕跡，在某些癌癥中發(fā)生率更高。例如，幾乎所有骨肉瘤病例以及大量腦腫瘤都表現(xiàn)出異常高水平的染色體碎裂。盡管該現(xiàn)象在癌癥研究中已被認(rèn)識十余年，但其直接誘因一直未被明確。
N4BP2：引發(fā)染色體災(zāi)難性斷裂的“點(diǎn)火器”
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，染色體碎裂通常源于細(xì)胞分裂錯(cuò)誤。當(dāng)染色體被錯(cuò)誤包裹進(jìn)一種稱為“微核”的脆弱結(jié)構(gòu)中時(shí)，一旦微核破裂，染色體便暴露在可切割 DNA 的核酸酶環(huán)境中。
通過成像篩選技術(shù)，研究人員系統(tǒng)分析了所有已知和預(yù)測的人類核酸酶，最終鎖定了一種名為 N4BP2的酶。實(shí)驗(yàn)顯示，N4BP2 能夠進(jìn)入微核，并直接將染色體 DNA 切割成碎片。
在腦癌細(xì)胞中去除 N4BP2 后，染色體碎裂現(xiàn)象顯著減少；而當(dāng)研究人員強(qiáng)制將 N4BP2 引入細(xì)胞核時(shí)，即便在健康細(xì)胞中，也會引發(fā)染色體斷裂。
研究人員指出，這些結(jié)果表明，N4BP2 不僅與染色體碎裂相關(guān)，而且單獨(dú)存在就足以引發(fā)該過程。
與耐藥性密切相關(guān)的環(huán)狀 DNA 來源被厘清
研究團(tuán)隊(duì)還分析了超過 1 萬份不同類型的人類癌癥基因組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn) N4BP2 表達(dá)水平較高的腫瘤，普遍伴隨更多染色體碎裂和結(jié)構(gòu)性基因重排。
這類腫瘤還表現(xiàn)出更高水平的 染色體外 DNA（ecDNA）—— 一種攜帶致癌基因的環(huán)狀 DNA 片段。ecDNA 已被廣泛認(rèn)為是癌癥侵襲性增強(qiáng)和治療耐藥的重要因素。
研究結(jié)果顯示，ecDNA 并非孤立現(xiàn)象，而是染色體碎裂這一更大規(guī)模基因組失序過程的下游產(chǎn)物，而 N4BP2 正處于這一過程的起點(diǎn)。
為高侵襲性癌癥提供新的干預(yù)方向
研究人員表示，明確染色體碎裂的直接分子觸發(fā)因素，使科學(xué)界首次有機(jī)會從源頭干預(yù)癌癥的基因組“混亂”。
通過靶向 N4BP2 或其相關(guān)通路，未來或可減緩癌細(xì)胞的快速進(jìn)化過程，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并延緩耐藥性產(chǎn)生。
研究人員強(qiáng)調(diào)，這一發(fā)現(xiàn)為理解和治療最具侵襲性的癌癥類型，提供了一個(gè)全新的分子切入點(diǎn)。
IT之家附論文地址：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado0977
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